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手把手教你打造微型肝脏
查字典地理网 来源|2019-08-13 发表|教学分类:地理科普

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营养液中漂浮的是一块实验室培育的微型肝脏,科学家有望利用它,在攻克人类疾病的道路上更进一步。

肝脏,人体重要的内脏器官,肩负着许多重任,其中包括帮助消化和过滤血液。上面的这团肉看上去很像人类的肝脏,但它其实并不是从人身上摘取的。这块微型肝脏是科学家用人体细胞培育出来的,它也是到目前为止科学家在实验室培育的最复杂的器官。

更重要的是,正如发表于8月6日《细胞代谢》杂志的报告所指出的,研究团队有非常明确的目标:他们想让这块肝脏生病。

随着肥胖的人越来越多,非酒精性脂肪肝的发病率也在增加,也就是说脂肪聚集在肝细胞内,最终导致器官衰竭。仅美国,目前有8000万至1亿人深受其扰,但我们仍不清楚病情发展情况。

在了解多种疾病的遗传学基础方面,动物实验带来很多帮助,但老鼠和人类在生物学方面存在巨大的差异。最近这项验证性概念研究让我们注意到,微型肝脏是一种很有前景的研究方法,可以用来研究病情发展、检验治疗方法,并深入了解肝脏的基本功能和功能障碍。

旧金山加州大学的肝脏研究员Joe Segal没有参与此次研究,他表示:“这是一种非常巧妙的尝试……创造出功能性组织来模拟肝脏疾病,这是一种非常人性化的研究方式。”

匹兹堡大学医学院的资深研究著者Alejandro Soto-Gutierrez说:“我认为这就是未来:合成、制造人类肝脏,自由地操纵它们的基因组模仿疾病,以此研究生物学。”

如何培育肝脏

微型器官,通常被称为类器官,正变得越来越普遍:科学家培育出了微小版本的大脑、胃、食管等。这些诞生于实验室的器官大多非常小,由直径只有几毫米甚至几百微米的细胞簇组成。虽然这些类器官已经彻底改变了生物学和医学研究,但它们的作用有限,只能以非常简单的方式模拟器官的功能。

关于最新研究中的微型肝脏,科学家希望模拟出更复杂的、与现实中一样大的肝脏,它们的宽度能达到5到7.6厘米。为此,Soto-Gutierrez和同事收集了人类的皮肤细胞,并对基因组做出了重要调整,只需一滴药物,研究人员就可以抑制特定基因的活性。

他们的目标是SIRT1基因。科学家通过动物实验证实,这个基因对于肝脏内的脂肪积累有重要作用。接着,研究人员重新设定了皮肤细胞,将之恢复成所谓的多功能干细胞(这种细胞可以发育成人体的任何一种细胞),并引导它们生长成肝细胞。

一种名为生物反应器的设备负责维持微型肝脏的生命,为它提供氧气和营养。借助这个系统,科学家可以观察疾病的发展情况,并在史无前例的人体器官模型中检验治疗方法

但培养皿中的细胞与完整的器官相差甚远,而且它们还需要某种结构才能呈现出我们熟悉的肝脏形态。于是,研究团队转向了大鼠。

此前的研究发现,有一种清洁剂可以去除大鼠肝脏中啮齿动物特有的组织,留下一个半透明的肝脏结构。威克森林大学医学院的Shay Soker解释说,这不仅提供了结构,还可以标志出组织维持和发育情况。Soker没有参与最新研究,但他曾做过类似的工作:利用动物结构培养人类肝脏。

“和过去的研究相比,这正是这项工作的美妙之处,它实际上是一个没有支架、没有母体的系统。”

研究人员把改造过的肝细胞,与和人类肝脏中其他类型的细胞一起,送入透明结构内,比如免疫系统细胞(巨噬细胞)和组织支持细胞(纤维原细胞)。大约三四天后,微型肝脏开始成型。

最后,研究人员滴入了抑制SIRT1活性的药物,让肝脏生病;仅24小时,肝脏开始长出脂肪。

“你可以看到生病的过程,”Soto-Gutierrez说道。

承载厚望的小肝脏

完成后的微型肝脏酷似患病的人类肝脏,包括肝脏中收集到的脂肪。Soto-Gutierre表示,更令人兴奋的是,功能也相仿:患病的人类肝脏中有50个代谢通路,其中41个也出现在微型肝脏中。

Soto-Gutierrez说:“这让我想到,我们真的可以利用干细胞和微型肝脏,在体外模拟疾病情况和器官功能。”

研究人员希望这项工作能帮助解决非酒精性脂肪肝最大的一个问题:早期诊断。目前的诊断需要活体组织切片,这是一种侵入性操作,不是随便就可以进行的。通过研究这种疾病在微型肝脏中的发展情况,研究人员或将能找到更容易检测的标记物。

当然,这个系统还不完善。比如,Soto-Gutierrez指出,肝病比抑制单个基因的表达复杂得多。Segal也表示,目前还不清楚,实验室培育的肝细胞是否与人体肝细胞的功能完全相同,这对于所有用实验室培育人类肝脏的研究来说,都是一项挑战。

“现在仍然很难在体内环境中精准复制人类肝脏。”

但最新的成果为未来多种疾病的研究带来了希望,或许有朝一日,科学家可以在实验室里培育出真实大小的肝脏,用于器官移植。目前,大多数器官接收者必须服用药物,防止出现排斥反应。但如果医生能在实验室里,用病人自己的细胞培育器官,也许患者就不必终生服药了。

虽然实现这项技术还需要多年的研究,但Soto-Gutierrez对未来很有信心。他打算试着控制更多基因,并建立更复杂的系统来研究疾病。

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